2012年，Marc Freeman團隊在果蠅與小鼠中證明 dSarm/Sarm1對損傷誘導(dǎo)的軸突退化是必需的，確立了SARM1與神經(jīng)軸突退化的直接因果關(guān)系¹。2015年，Milbrandt/DiAntonio 團隊發(fā)現(xiàn) SARM1 激活會在局部引發(fā) NAD? 的快速降解，并足以驅(qū)動軸突斷裂²。2017年，他們進一步證明 SARM1的TIR結(jié)構(gòu)域本身具有NADase活性，從酶學(xué)層面解釋了 SARM1 觸發(fā)能量崩潰與軸突解體的分子基礎(chǔ)³。隨后的研究則聚焦在SARM1的激活機制上，目前認(rèn)為SARM1的激活取決于細(xì)胞內(nèi)NMN/NAD?比值的變化：NMN與NAD?在SARM1的ARM結(jié)構(gòu)域異位位點上競爭性結(jié)合，前者促活、后者抑制^4-6。這些發(fā)現(xiàn)使SARM1被確立為軸突退化的分子“開關(guān)”，并成為干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的重要靶點。

SARM1 的激活取決于細(xì)胞內(nèi) NMN/NAD? 比值的變化雖然成為了主流觀點，然而，這一模型無法解釋幾個關(guān)鍵現(xiàn)象：

·體外實驗需要遠(yuǎn)高于生理水平的 NMN 濃度才能激活 SARM1；

·SARM1分布于整個神經(jīng)元，在軸突病變時激活為何局限在受損的軸突區(qū)域，而不是整個神經(jīng)元。

在近期發(fā)表于Nature Chemical Biology 的一項研究中，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院的王曉東團隊通過系統(tǒng)的生物化學(xué)實驗，揭示了 SARM1 激活的分子過程，并提出了一個全新的 “兩步激活模型”解釋了這些現(xiàn)象：

1.堿基交換反應(yīng)（Base Exchange）：SARM1 TIR 結(jié)構(gòu)域利用其固有的催化活性，將 NAD? 中的煙酰胺基團替換為含吡啶基的小分子（如 SIR3），生成特定的 ADPR-小分子加合物。

2.相變凝集（Phase Transition）：這些加合物作為“分子膠”，促使 SARM1 TIR 結(jié)構(gòu)域組裝成超螺旋絲狀結(jié)構(gòu)，并進一步發(fā)生液-固相分離，形成穩(wěn)定的蛋白凝聚體。在這一狀態(tài)下，SARM1 的 NADase 活性全面釋放，引發(fā)軸突能量耗竭和解體。

SARM1兩步激活促進軸突變性的機制示意圖

與此同時，鄭三多團隊提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)生物學(xué)證據(jù)。他們利用冷凍電鏡解析了 SARM1 在結(jié)合 ADPR-加合物后的超螺旋絲狀體結(jié)構(gòu)，為上述生化機制提供了直接的結(jié)構(gòu)學(xué)支撐。有趣的是，這與細(xì)菌、植物TIR蛋白通過形成纖維狀結(jié)構(gòu)實現(xiàn)催化NAD+水解活性的機制相呼應(yīng)，提示該激活通路的進化保守性。

TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合SIR3-ADPR后形成平行排列的超螺旋結(jié)構(gòu)

這一系列成果不僅解釋了 SARM1 激活的空間限制性，也說明 NMN 在生理水平下僅起到“引子”作用，輕微提升 SARM1 活性以啟動加合物生成并最終觸發(fā)完全激活。

研究還發(fā)現(xiàn)，一些已進入臨床階段的SARM1 抑制劑（如 DSRM-3716），在特定濃度下可能反而通過底物交換生成加合物，從而誘導(dǎo) SARM1 激活。這種“U型”劑量效應(yīng)意味著，部分候選藥物在某些情況下可能帶來神經(jīng)毒性風(fēng)險，對長期治療神經(jīng)退行性疾病的患者尤其值得關(guān)注。

因此，未來更為安全有效的策略，可能不是單純抑制已激活的 NADase 活性，而是 阻止 SARM1 的 priming 過程：

·防止通過堿基交換生成早期 ADPR-加合物；

·從源頭上避免絲狀組裝和相分離被啟動。

這種“前置干預(yù)”有望更精準(zhǔn)地控制 SARM1 的異?；罨?，為 ALS、化療誘導(dǎo)神經(jīng)病變等疾病提供新的治療思路。

SARM1 是軸突退化的“開關(guān)分子”。這項研究中，王曉東團隊通過生物化學(xué)研究提出了激活模型，鄭三多團隊則通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)揭示了分子細(xì)節(jié)。二者結(jié)合，不僅刷新了我們對 SARM1 生物化學(xué)與結(jié)構(gòu)學(xué)本質(zhì)的理解，也為新型藥物研發(fā)指明了方向。通過針對防止TIR 結(jié)構(gòu)域催化活性激活、尤其是防止 priming 啟動過程 的精確干預(yù)，未來或許能夠?qū)崿F(xiàn)對 ALS、化療誘導(dǎo)神經(jīng)病變等難治疾病的真正療效，為患者帶來切實希望。

北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王曉東研究員和鄭三多研究員為本文的通訊作者，王曉東實驗室的張文彬博士和博士研究生周沁怡為論文共同第一作者。該論文的其他作者還包括鄭三多實驗室的博士研究生張雋、蔣輝實驗室的博士研究生王佳晨和齊湘兵實驗室的吳青翠。研究得到國家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院/北京生命科學(xué)研究所的經(jīng)費支持。

1.Osterloh JM, Yang J, Rooney TM, et al. dSarm/Sarm1 is required for activation of an injury-induced axon death pathway. Science. 2012;337(6093):481-484.

2.Gerdts J, Brace EJ, Sasaki Y, DiAntonio A, Milbrandt J. SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD? destruction. Science. 2015;348(6233):453-457.

3.Essuman K, Summers DW, Sasaki Y, Mao X, DiAntonio A, Milbrandt J. The SARM1 Toll/Interleukin-1 Receptor domain possesses intrinsic NAD? cleavage activity that promotes pathological axonal degeneration. Neuron. 2017;93(6):1334-1343.e5.

4.Sporny M, Guez-Haddad J, Khazma T, et al. Structural evidence for an octameric ring arrangement of SARM1. eLife. 2020;9:e62021.

5.Figley MD, Gu W, Nanson JD, et al. SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD? ratio to trigger axon degeneration. Neuron. 2021;109(7):1118-1136.e6.

6.Shi Y, Chen Y, Wang X, et al. Cryo-EM structure of the SARM1 octamer provides insights into mechanism of NAD? cleavage. Molecular Cell. 2022;82(1):178-192.e5.

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02009-9