世界上首次有記錄的先天性全身多毛癥患者Petrus Gonsalvus(1537-1618)及其妻子(上排)和子女(下排)。
圖片來源：Wikipedia。其七個(gè)子女中有四人患有該疾病。

2025年8月15日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)交叉醫(yī)學(xué)研究院陳婷團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊在線發(fā)表了題為“Fibroblast bioelectric signaling drives hair growth”的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)，皮膚成纖維細(xì)胞的膜電位狀態(tài)是毛發(fā)再生的關(guān)鍵調(diào)控因素：超極化促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，而去極化則抑制毛發(fā)生長(zhǎng)。在先天性多毛癥患者中，染色體構(gòu)象變化導(dǎo)致KCNJ2基因在成纖維細(xì)胞中特異性上調(diào)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，KCNJ2的上調(diào)引起膜電位超極化，從而通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增強(qiáng)Wnt信號(hào)響應(yīng)，最終促進(jìn)毛發(fā)再生。此外，KCNJ2介導(dǎo)的超極化在雄激素性脫發(fā)及老年小鼠模型中同樣可以促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，顯示出良好的臨床應(yīng)用潛力。

先天性多毛癥可由17號(hào)染色體大片段缺失或倒位復(fù)制引起。近年來，基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，此類染色體結(jié)構(gòu)變異可改變基因組空間結(jié)構(gòu)及拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(topologically associating domains, TADs)，從而調(diào)控基因表達(dá)并參與疾病發(fā)生(11)。在這一背景下，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過五年的持續(xù)尋找與努力，成功獲得了三個(gè)CGHT家系患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)，并通過CRISPR/Cas9構(gòu)建了兩株攜帶與其他家系患者相同突變的胚胎干細(xì)胞(ESCs)。高通量染色體構(gòu)象捕獲(Hi-C)分析顯示，雖然五例樣本中的染色體缺失或倒位復(fù)制片段各不相同，但均產(chǎn)生了共有的遠(yuǎn)端染色質(zhì)互作，所有樣本的KCNJ2基因均與遠(yuǎn)端增強(qiáng)子區(qū)域建立了新的連接。為了進(jìn)一步探究這一基因在患者皮膚中的表達(dá)情況，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)兩名患者皮膚組織進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序。結(jié)果顯示，在正常人皮膚中KCNJ2在各細(xì)胞類型中表達(dá)量極低，而在CGHT患者皮膚中KCNJ2基因僅在成纖維細(xì)胞中出現(xiàn)特異性上調(diào)。

小鼠與人類類似，毛囊會(huì)周期性經(jīng)歷生長(zhǎng)期(anagen)、退行期(catagen)和靜止期(telogen)，處于生長(zhǎng)期的毛囊才會(huì)產(chǎn)生毛發(fā)。為探究KCNJ2在毛發(fā)生長(zhǎng)中的作用，研究人員構(gòu)建了成纖維細(xì)胞特異性 human KCNJ2 過表達(dá)的小鼠模型結(jié)果顯示，約41天齡的野生型小鼠在剃毛后42天仍處于靜止期，無(wú)新毛發(fā)生長(zhǎng)；而KCNJ2過表達(dá)小鼠不僅顯著提前進(jìn)入生長(zhǎng)期，還在同期內(nèi)經(jīng)歷兩輪毛發(fā)生長(zhǎng)周期(圖2)。進(jìn)一步分析表明，過表達(dá)小鼠毛囊細(xì)胞增殖比例顯著升高，毛發(fā)長(zhǎng)度明顯增加。這一結(jié)果與先天性多毛癥患者的表型高度一致，表明KCNJ2表達(dá)上調(diào)是其致病原因。

野生型小鼠(WT)與成纖維細(xì)胞特異性過表達(dá)KCNJ2小鼠(Pdgfra-CreER;R26-hKCNJ2)的毛發(fā)再生情況對(duì)比。

KCNJ2是一種鉀離子通道，其過表達(dá)能夠增強(qiáng)鉀離子的跨膜流動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞靜息膜電位超極化。為探究細(xì)胞膜電位與毛發(fā)再生的關(guān)系，研究者在小鼠成纖維細(xì)胞中分別過表達(dá)了不引起超極化的突變體KCNJ2-V77E和能夠引起去極化的鈉通道NaChBAC。結(jié)果顯示，與KCNJ2-WT相比，KCNJ2-V77E的過表達(dá)對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)無(wú)明顯影響，而而能導(dǎo)致去極化的蛋白NaChBAC的過表達(dá)則顯著抑制毛發(fā)再生。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，處于毛囊生長(zhǎng)期的野生型小鼠成纖維細(xì)胞明顯比靜止期的更為超極化。這些結(jié)果共同表明，成纖維細(xì)胞的膜電位狀態(tài)在毛囊再生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

那么，成纖維細(xì)胞膜電位的超極化究竟通過何種機(jī)制促進(jìn)毛發(fā)再生？表達(dá)譜分析以及體內(nèi)外功能學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：成纖維細(xì)胞膜電位超極化能夠減少鈣離子內(nèi)流，從而增強(qiáng)Wnt信號(hào)通路響應(yīng)，并上調(diào)Rspo3、Scube3等多種促毛發(fā)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，最終驅(qū)動(dòng)毛發(fā)再生。當(dāng)在成纖維細(xì)胞中敲除Wnt/β-catenin通路關(guān)鍵分子Ctnnb1，或通過化學(xué)遺傳學(xué)工具h(yuǎn)M3Dq升高胞內(nèi)Ca2+水平，均可阻斷KCNJ2過表達(dá)誘導(dǎo)的再生表型。

衰老和雄激素是導(dǎo)致脫發(fā)的兩大常見因素，研究者進(jìn)一步探討了膜電位變化在這兩種脫發(fā)類型中的作用。電生理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，老年人(>60歲)頭皮成纖維細(xì)胞膜電位相較于年輕人(約30歲)明顯更去極化，存在顯著差異。通過成纖維細(xì)胞特異性過表達(dá)KCNJ2而維持超極化的小鼠，研究人員觀察到，即使在長(zhǎng)達(dá)兩年的時(shí)間內(nèi)，毛發(fā)仍能持續(xù)再生且未出現(xiàn)耗竭，其毛發(fā)生長(zhǎng)周期顯著優(yōu)于野生型對(duì)照。在雄激素性脫發(fā)小鼠模型中，KCNJ2-WT的過表達(dá)同樣有效促進(jìn)毛囊再生，而GFP對(duì)照組或功能缺失突變體V77E未見此效應(yīng)。上述結(jié)果表明，成纖維細(xì)胞膜電位的超極化不僅能夠逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)性脫發(fā)，還可顯著改善雄激素性脫發(fā)，提示膜電位調(diào)控具有潛在的廣譜脫發(fā)治療價(jià)值。

綜上，本研究不僅首次闡明了先天性全身多毛癥的致病機(jī)制，還揭示了成纖維細(xì)胞膜電位信號(hào)在毛發(fā)再生中的核心調(diào)控作用，為器官再生及脫發(fā)治療提供了全新的研究思路與靶點(diǎn)。目前，研究團(tuán)隊(duì)已申請(qǐng)膜電位調(diào)控促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的相關(guān)專利，并正積極推進(jìn)基于小分子靶向的臨床前研發(fā)。值得強(qiáng)調(diào)的是，膜電位的調(diào)控必須在細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)精確控制，而外源性電刺激無(wú)法滿足這一要求，兩者在概念和機(jī)制上均不應(yīng)混淆。

北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院陳婷研究員和南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院林志淼教授為論文的共同通訊作者。陳婷實(shí)驗(yàn)室博士后陳道明為論文的第一作者。該論文的其他作者還包括南加州大學(xué)于宙博士(陳婷實(shí)驗(yàn)室前成員)、梁雅珍教授、鐘正明院士，北京生命科學(xué)研究所吳文波博士(現(xiàn)為維泰瑞隆高級(jí)研究員)、杜營(yíng)雪博士、杜倩倩、黃煥偉博士、李雅琦、伭婷、遺傳篩選中心主任李祺博士、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中心主任王鳳超博士，北京腦科學(xué)與類腦研究所劉楊博士、羅敏敏研究員，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院王姊娟醫(yī)生，北京朝陽(yáng)醫(yī)院蘇日娜醫(yī)生，北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院趙邑教授，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院李吉教授。

本研究得到了北京生命科學(xué)研究所王曉東所長(zhǎng)與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張學(xué)院士的大力支持。北京生命科學(xué)研究所轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中心、影像中心、流式中心和生物信息中心為本研究提供了技術(shù)支持。研究者特別感謝自愿貢獻(xiàn)組織樣本的多毛癥患者。研究團(tuán)隊(duì)衷心感謝以下專家學(xué)者在技術(shù)資源共享與研究思路拓展等方面的重要幫助：北京生命科學(xué)研究所劉清華研究員，北京大學(xué)李湘盈研究員、鄒鵬研究員，福建師范大學(xué)陳騏教授，加州大學(xué)劉英姿博士，清華大學(xué)頡偉教授、肖百龍教授，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心曾藝研究員，中科院動(dòng)物研究所王皓毅研究員、曲靜研究員，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院鄧智利教授。感謝陳婷實(shí)驗(yàn)室全體成員的討論與支持。

本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金會(huì)“科學(xué)探索獎(jiǎng)” 以及北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院資助。

1.Wang, T. L., et al. "Prevalence of androgenetic alopecia in China: a community‐based study in six cities." British Journal of Dermatology 162.4 (2010): 843-847.

2.Phillips, T. Grant, W. Paul Slomiany, and Robert Allison. "Hair loss: common causes and treatment." American family physician 96.6 (2017): 371-378.

3.Choi, Sekyu, et al. "Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence." Nature 592.7854 (2021): 428-432.

4.Liu, Zhi, et al. "Glucocorticoid signaling and regulatory T cells cooperate to maintain the hair-follicle stem-cell niche." Nature immunology 23.7 (2022): 1086-1097.

5.Morinaga, Hironobu, et al. "Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms." Nature 595.7866 (2021): 266-271.

6.Chen, Han, et al. "Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration." Cell 188.1 (2025): 157-174.

7.Sun, Miao, et al. "Copy-number mutations on chromosome 17q24. 2-q24. 3 in congenital generalized hypertrichosis terminalis with or without gingival hyperplasia." The American Journal of Human Genetics 84.6 (2009): 807-813.

8.Mo, Ran, et al. "Narrowing the genomic region of autosomal-dominant congenital generalized hypertrichosis terminalis." JAMA dermatology 157.6 (2021): 733-735.

9.Zhao, Anqi, et al. "Chromosome 8 inversion mutation in congenital generalized hypertrichosis: localization of precise breakpoints." British Journal of Dermatology 192.2 (2025): 355-357.

10.Zhu, Hongwen, et al. "X-linked congenital hypertrichosis syndrome is associated with interchromosomal insertions mediated by a human-specific palindrome near SOX3." The American Journal of Human Genetics 88.6 (2011): 819-826.

11.Lupiá?ez, Darío G., et al. "Disruptions of topological chromatin domains cause pathogenic rewiring of gene-enhancer interactions." Cell 161.5 (2015): 1012-1025.

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00857-8