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PNAS | 王曉東/田龍團隊合作揭示 ZBP1 介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死是驅(qū)動人類非梗阻性無精子癥和睪丸衰老的關(guān)鍵因素
導(dǎo)讀 ?
Introduction
過去四十多年間，全球男性精子數(shù)量下降了超過50%，男性不育已成為嚴(yán)峻的公共健康問題，影響多達(dá)15%的育齡夫婦。其中，無精子癥（精液中完全沒有精子）是最嚴(yán)重的類型之一，非梗阻性無精子癥（NOA）占無精子癥的大多數(shù)，其特點是睪丸生精功能衰竭，但臨床誘因復(fù)雜且大多病因未明。在分子水平上，人們對其了解極為有限。與此同時，隨著年齡增長，睪丸衰老也會導(dǎo)致精子生成減少和男性生育力下降，但二者之間是否存在共同的細(xì)胞分子機制一直不清楚。
近日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王曉東團隊與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院田龍團隊合作，在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表題為 “Stress granule-mediated ZBP1 activation drives necroptotic cell death in non-obstructive azoospermia and testicular aging” 的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，NOA 和睪丸衰老均由應(yīng)激顆粒介導(dǎo)、依賴 ZBP1–RIPK3–MLKL 的細(xì)胞程序性壞死通路驅(qū)動，這一通路是導(dǎo)致男性生殖功能衰退的重要機制。
從患者到模型的多層驗證
研究團隊收集了 50 例 NOA 患者（特發(fā)性 40 例、隱睪 10 例）和 17 例睪丸扭轉(zhuǎn)患者作為對照，通過檢測細(xì)胞程序性壞死標(biāo)志物 p-MLKL 發(fā)現(xiàn)，所有 NOA 患者的生精小管中均有 p-MLKL 信號（100%），而對照組完全沒有（0%）。進一步分析表明，NOA 患者的精原細(xì)胞和支持細(xì)胞發(fā)生了細(xì)胞程序性壞死，而間質(zhì)細(xì)胞未見此現(xiàn)象。這種死亡方式不依賴傳統(tǒng)的 RIPK1，而是通過 ZBP1–RIPK3–MLKL 通路完成。
高溫應(yīng)激觸發(fā)死亡信號
成熟睪丸位于比體溫低 2–4℃ 的陰囊中以保障精子生成。研究發(fā)現(xiàn)，隱睪患者的 p-MLKL 信號更強，提示較高溫度可能促進程序性壞死。體外實驗中，高溫本身不足以誘導(dǎo)壞死，必須配合 IFN-β 預(yù)處理才能在精原細(xì)胞、支持細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中觸發(fā)顯著的細(xì)胞程序性壞死；敲除 Zbp1 或 Ripk3 可完全阻斷這一過程。
應(yīng)激顆粒是關(guān)鍵平臺
機制研究顯示，應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞質(zhì)中形成的應(yīng)激顆粒會招募 ZBP1 與 RIPK3，二者通過 RHIM 結(jié)構(gòu)域相互作用并激活下游 MLKL，最終破壞細(xì)胞膜。敲除應(yīng)激顆粒核心蛋白 G3BP1/2 可阻斷應(yīng)激顆粒組裝并抑制壞死發(fā)生。熱應(yīng)激會觸發(fā) eIF2α 激酶（尤其是 GCN2 和 PKR）激活，從而驅(qū)動應(yīng)激顆粒形成并啟動 ZBP1–RIPK3 通路。
衰老睪丸中的相同機制
在 30 例老年男性（59–89 歲）睪丸組織中，研究檢測到與 NOA 相同的分子特征：p-MLKL 信號、應(yīng)激顆粒標(biāo)志物及上游 eIF2α 激酶激活，表明這一壞死通路不僅存在于病理性不育中，也參與了生理性睪丸衰老過程。
研究團隊與支持
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院雷洪恩博士與維泰瑞?。ū本┥锟萍加邢薰纠畹溟F博士為共同第一作者，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王曉東研究員、北京朝陽醫(yī)院田龍博士和維泰瑞隆李典镕博士為共同通訊作者。研究得到自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院及北京生命科學(xué)研究所資助，并依托維泰瑞隆研究平臺完成。
論文鏈接
/ 可見文末“閱讀原文” /
https://doi.org/10.1073/pnas.2514837122
