2025年4月23日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫(yī)學交叉研究院王鳳超實驗室在《Nature communications》雜志發(fā)表了題為“UBL7 is indispensable for spermiogenesis through protecting critical factors from excessive degradation by proteasomes”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)UBL7作為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中獨特的調(diào)控因子，能夠保護參與精子發(fā)生的一些關鍵因子不被過度降解，對精子特殊結(jié)構的形成起到關鍵性作用。

UBL7是一個高表達于小鼠睪丸的蛋白。Ubl7敲除后，雄鼠不育，精子形態(tài)明顯異常，具體表現(xiàn)為精子頭直徑明顯小于對照，精子尾在頭尾連接處和中段-主段連接處異常彎折和斷裂。進一步探究發(fā)現(xiàn)，導致敲除小鼠精子形態(tài)異常的原因是一些精子特殊結(jié)構的異常，例如Manchette異常延伸，精子頭尾連接器結(jié)構混亂，胞質(zhì)小滴體積減小等（圖1）。

Ubl7敲除精子的表型。

通過IP-MS，該研究發(fā)現(xiàn)UBL7主要參與VCP復合體相關的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制過程，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關蛋白降解過程（ERAD）中。UBL7具有類泛素結(jié)構域（UBL）和泛素結(jié)合結(jié)構域（UBA），它通過UBL結(jié)構域結(jié)合E4連接酶UBE4B，并間接結(jié)合于VCP復合體，同時通過UBA結(jié)構域結(jié)合泛素化底物。體外實驗表明，UBL7能夠直接結(jié)合于睪丸蛋白酶體，并且在UBL7的介導下，底物泛素鏈對蛋白酶體的激活作用明顯下降。利用ERAD的模式底物，研究者發(fā)現(xiàn)UBL7能夠明顯降低蛋白酶體對底物的降解速率。這提示了UBL7在精細胞中可能起到保護某些關鍵底物的作用。

通過定量蛋白質(zhì)譜和UBL7-IP后再進行串聯(lián)泛素結(jié)合實體（TUBE）IP的兩步IP法聯(lián)合分析，研究者發(fā)現(xiàn)許多潛在的受到UBL7保護的關鍵因子。通過IP實驗驗證了這些底物與UBL7的結(jié)合，以及與VCP復合體和蛋白酶體的結(jié)合是真實存在的。研究者在其中找到了與Ubl7敲除精子異常結(jié)構緊密相關的重要因子，并證實了它們在Ubl7敲除精子中的含量明顯下降。這些結(jié)果表明UBL7通過調(diào)節(jié)蛋白酶體的降解速率，保護一些關鍵底物不被過度降解，從而保證了精子特殊結(jié)構的正確形成（圖2）。

UBL7保護精子發(fā)生過程的關鍵因子，保證精子特殊結(jié)構的形成的作用示意圖。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的調(diào)控因子UBL7參與精子發(fā)生過程的分子機制，進一步證明了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控對精子后期變形過程的重要作用。

王鳳超課題組已畢業(yè)博士生苑天藝為本文第一作者，王鳳超博士為通訊作者。其余作者包括王鳳超課題組的楊家鈞、徐丹、李慧祺、閔婉萍。該研究得到了科技部和北京市政府的資助。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59209-z